מדוע חשוב להיכלל במחקרים קליניים ובמאגרי נתונים למחקר רפואי?

אי-שם בתחילת שנות ה – 90 של המאה הקודמת, טרום המהפיכה הדיגיטלית, הוטבעה סיסמת הפרסום של ׳דפי-זהב׳ – ״אם אתה לא שם – אתה לא קיים.״ מדריך הטלפונים הוותיק וה׳אנלוגי׳ הזה, היווה מאגר מידע, מקור שאין-בלתו לצרכי תקשורת ודיוור עבור אנשים פרטיים, עסקים ורשויות ממשלתיות. הסיסמה, שהפכה למטבע לשון, מבטאת את החשיבות העצומה המיוחסת להכללה (inclusion) במאגר מידע שכזה. כיום, מוסֶבֶת הסיסמה לנוכחות ההכרחית כמעט של כל מי שרוצה שדבר קיומו יהיה ידוע לאחרים – במדיה הדיגיטלית וברשתות החברתיות.

אך בעוד מחיר ההיעדרות מן המרחב הדיגיטלי נמדד במונחים חברתיים-כלכליים – בהקשר של בריאות, מחיר ההיעדרות מן המחקר הקליני, בו משתתפים מתנדבים לבחינת בטיחותן ויעילותן של תרופות, חיסונים ושאר טכנולוגיות רפואיות, או ממאגרי נתוני-הבריאות המשמשים למחקרים רפואיים – נמדד במונחים בריאותיים-רווחתיים. להיעדרות כזו, שמשמעה – היעדר גיוון (diversity) מספק של משתתפי מחקרים, נודעות השפעות רפואית וחברתיות על פרטים וקהילות, כאחד.

הגיוון בתמהיל האוכלוסיות במדינות המפותחות (שם מבוצעים מרבית המחקרים הרפואיים) שהגיע עם תנועות הגירה גלובאליות של קבוצות אנשים ושינויים דמוגרפיים שנבעו מהם, לא השתקף באופן נאמן בהרכב המשתתפים במחקרים קליניים ובמאגרי המידע והדגימות הביו-רפואיים. עיקר המשתתפים במחקרים קליניים ובבסיסי נתונים רפואיים, הינם לבנים (Caucasians) – גברים בעיקר, ממוצא אירופאי. מוערך ש – 78% מן המידע הגנטי והגנומי הקיים כיום, מקורו באוכלוסייה זו, על אף ששיעורם הכללי של אירופאים וצאצאיהם באוכלוסיית העולם, עומד בקושי על 16%. בארה״ב, זירת-ענק של מחקר רפואי, קיים מגוון רחב של קבוצות מיעוט גזעי ואתני. אוכלוסיות אלו כוללות: שחורים/אמריקאים ממוצא אפריקני, אנשים ממוצא לטיני/היספאני, ילידי אלסקה (Alaskan natives; Inuit), אסיאתיים, אינדיאנים, ילידי הוואי והאיים הפאסיפיים. ולמרות שאוכלוסיות אלו מהוות יחד 39% מאוכלוסייתה, שיעור השתתפותן במחקרים קליניים נע בין 2% ל – 16% בלבד. כך, למשל,  ייצוגם של אנשים ממוצא לטיני, המהווים כ – 18% מאוכלוסיית ארה״ב, במחקרים קליניים – עומד על כאחוז בודד בלבד. גם נשים, באופן כללי, מצויות בתת-ייצוג במחקר.

מחקר מעניין שפורסם בפברואר 2021 ובחן את שיעור ההכללה של קבוצות המצויות בתת-ייצוג, במחקרים קליניים של חיסונים בארה״ב בין השנים 2011 ל – 2020, מצא כי בעוד אנשים ממוצא לבן יוצגו ביֶתֶר (78%) במחקרים אלה, האוכלוסיות הבאות יוצגו בחֶסֶר: אנשים ממוצא אפריקני (10.5%), אינדיאנים (0.4%), ילידי אלסקה (0.4%), היספנים ולטינים (11.6%) ואנשים מעל גיל 65 (12%). עוד נמצא שם, באופן מפתיע, כי נשים יוצגו מעט ביֶתֶר (56%), ביחס לשיעורן באוכלוסייה.

כפועל יוצא מן המציאות הזו, אוכלוסיות שלמות – גזעים, אוכלוסיות ילידים, וקהילות אתניות מגוונות – נפקדוֹת ממחקרים, נתונים אודותיהן אינם נאספים ולא נלקחות מהן דגימות, הגנום שלהן אינו מרוצף, והמאפיינים הביולוגיים והגנטיים הייחודיים שלהן – אינם נלמדים. כך, מסקנות בעניינן של אוכלוסיות שוּלַיים לא-מיוצגות אינן מופקות, ותרופות, טיפולים וטכנולוגיות רפואיות המפותחים על-בסיס מחקרים באדם הלבן ממוצא אירופאי – אינם מתאימים, מדוייקים או רלבנטיים דיים עבורן.

מגיפת הקורונה שהתרגשה עלינו, המחישה זאת היטב. נתונים רפואיים הראו, כי נזקי המגיפה אינם מתחלקים באופן שוויוני על-פני אוכלוסיות שונות, אלא גובים מחיר בריאותי יקר יותר מאוכלוסיות מיעוטים אתניות המצויות בשולֵי החברה. אלו סבלו משיעור סיבוכים ותמותה גבוהים יותר, באופן שאינו מידתי ביחס לחלקם באוכלוסייה. ולמרות הנתונים המטרידים הללו, מחקר שפורסם בכתב העת המדעי Lancet  ביוני 2020, הראה שמתוך 1,518 מחקרי COVID-19 שתועדו במרשם הניסויים הקליניים של ה – National Institutes of Health [NIH], שישה בלבד אוספים נתונים אתניים. הדבר מפתיע מעט על רקע העובדה שבשנים האחרונות, גוברת המודעות לחשיבות הקריטית בכך שהרכב המשתתפים במחקרים קליניים ישקף נאמנה אוכלוסיות של העולם האמיתי (real-world populations).

הִיכללות במחקרים קליניים ובבסיסי-נתוני בריאות המשמשים למחקרי נתונים – משמעה, ׳להיות שם׳. היא מהווה ביטוי לאינטרס אישי כמו גם לאינטרס קבוצתי-חברתי, בהבטיחה רלבנטיות של תוצרי המחקרים – תרופות, טיפולים וטכנולוגיות רפואיות – לפרטים ולאוכלוסיות המיוצגים בהם. הדבר חיוני במיוחד ברפואה מונעת וברפואה מותאמת-אישית (precision/personalised medicine) – שם נדרשת הבנה טובה יותר של שונוּת גֶנומית ספציפית לאוכלוסייה. הכללה גנטית מסייעת גם להבנה טובה יותר של הבסיס הגנטי למחלות. הכללה וגיוון חיוניים גם עבור טכנולוגיות רפואיות מבוססות-בינה מלאכותית, המאומנות על נתוני-עתק רפואיים ליצירת מודלים לניבוי מצבים רפואיים ואבחונם.

להגדלת המגוון על-ידי מתן ייצוג הולם, שוויוני, ובהתאם לצורך ולנסיבות – ייצוג דיפרנציאלי (למשל, לקידום מחקר במחלות נדירות/יתומות), נודעות גם תועלות חברתיות עקיפות, כגון: קידום שוויון בין אוכלוסיות, קהילות וקבוצות חולים.

בהתאמה, לְאי-גיוון/ייצוג במחקר יש השלכות שליליות, אישיות וחברתיות, כאחד. פרקטיקה של אי-הכללה במחקרים ובנתוני בריאות, עשויה, בראש ובראשונה, לסכל השגת תמונה המשקפת נאמנה בטיחות ויעילות של תרופות. הדבר גורם להטיות המציירות תמונת מצב בריאותית מעוותת ולא אמינה, כגון הכללה (כאן, במובן של (generalization שגויה של ממצאי מחקרים – בהם מרבית המשתתפים הם, כאמור, גברים ממוצא אירופאי – לגבי אוכלוסיות המצויות בתת-ייצוג במחקר (נשים, אמריקאים ממוצא אפריקני, אסיאתיים, לטינים/היספאניים, אינדיאנים, ועוד). כמו כן, החמצת התועלות הטמונות בהתקדמויות רפואיות, מגבירה באופן טבעי את אי-השוויון במימוש הזכות לבריאות בין קבוצות אוכלוסייה שונות, יוצרת פערי בריאות ופערים חברתיים חדשים ומנציחה כאלה קיימים.

הסיבות לתת-הייצוג של קבוצות מיעוטים במחקרים קליניים ובסיסי נתוני בריאות, הינן מורכבות, ונעוצות ברובן באי-שוויון חברתי מובנה, שהוביל להתעלמות – לעיתים לא מכוונת ולעיתים כחלק מתכנון המחקר – של חוקרים ורופאים מאוכלוסיות אלו. גורם נוסף, הוא גורם רגשי-קולקטיבי – הסְסנות של אוכלוסיות אלו מהשתתפות במחקרים. בעבר, השתתפות במחקר הייתה כרוכה באי-נוחות, בנטל, בסיכון. מסיבות אלו, לחוקרים היה קל יותר לגייס למחקר אוכלוסיות מיעוטים מוחלשות מקבוצות אתניות שונות. אוכלוסיות אלו (בעיקר שחורים), ששותפו במחקרים – בידיעתם או שלא בידיעתם, ולעיתים בהיעדר הסכמה מדעת – סבלו וניזוקו כתוצאה מאותה השתתפות. הדבר הביא לחוסר אמון רב-דורי בקרב אוכלוסיות אלו, בחוקרים וברפואה, ולנטייה נמוכה להיענות לקריאה להשתתף במחקרים רפואיים, גם כשהוזמנו לעשות כן.

אולם מאז עברו הן המחקר הרפואי והן, כללי האתיקה של ניסויים קליניים, תמורות משמעותיות. מחקרים רפואיים רבים יכולים להתבצע כיום בדרך של ניתוח נתונים שאינה התערבותית, וככזו – אינה כרוכה באי-נוחות ואף לא בסיכונים משמעותיים – למעט הסיכון לסטיגמטיזציה ולפרטיות, אותו ניתן למתן ולמזער על-ידי כלים מתחום הגנת הפרטיות, הכוללים אמצעים משפטיים, תהליכיים, ארגוניים ומנגנוני התממה ייעודיים. במקביל, התפתח – וממשיך להתפתח – מארג של כללי אתיקה לניסויים התערבותיים ולמחקרי נתונים לא-התערבותיים, המגבילים את החוקרים בפעולותיהם ומבטיחים הגנה טובה יותר על זכויותיהם של משתתפים ונושאי-מידע, בהתאמה.

לא רק חוויית המחקר הרפואי, אלא גם האופן בו הוא ועצם ההשתתפות בו נתפסים, חוו תמורות על-פני העשורים האחרונים. אם בעבר ההשתתפות במחקר נחזתה כסיכון, ניצול או נטל, כיום, השתתפות במחקר – בעיקר מחקר לא-התערבותי המבוצע בנתוני-עתק רפואיים, או בדגימות המצויות במאגרים – נחזית לזכות,  ויש המרחיקים לכת עד כדי תפישתה כאחריות אישית וכחובה מוסרית (בשם ערך הסולידריות החברתית ולנוכח הערך החברתי הרב של פיתוחים בתחום הרפואה). השינוי בפרדיגמת ההשתתפות במחקר רפואי הובילה גם להפיכתם של משתתפי מחקרים מתורמים סבילים (passive participants) לשותפים אקטיביים, ל׳אזרחים משתתפים׳  (participatory citizens), בתחומים מסויימים שאינם נחקרים דיים. כך למשל, מחקרים של מחלות נדירות מתאפשרים לעיתים בזכות מחקר רפואי מוּנַע-מטופלים (patient-driven medical research), המקדם גיוס משתתפים מקרב אותן אוכלוסיות המצויות בתת-ייצוג במחקר.

חסמים נוספים, סובייקטיביים, להיכללות שוויונית במחקרים קליניים ובבסיסי נתוני בריאות הם מחסום שפתי, למשל בקרב אנשים מקהילות מהגרים המאופיינים בהיעדר אוריינות שפתית; היעדר אוריינות בריאות (health illiteracy); ערכים, תפישות תרבותיות (כגון: סטיגמה) ואמונות דתיות; והיעדר/קשיי נגישות עבור אוכלוסיות מרוחקות ודלות-אמצעים.

גורם נוסף לאי-הכללה, משמעותי גם כן, נובע מבעיה באיכות המידע. דהיינו, כשבמידע שנאסף מאפיין האתניות של המשתתפים מתועד באופן חסר (ר׳ לעיל המחקר שפורסם ב –Lancet ), לא עקבי, או לא מדוייק. גם כאן, הדבר מקשה על ביצוע אקסטרפולציה משמעותית לגבי אותן אוכלוסיות, באופן שיקדם את הבנת מאפייניהן הייחודיים בהיבטי בריאות שונים. כך, למשל, הכירה ה – UK Health Data Research Alliance בשנת 2020, בחשיבות ההקפדה על איכות קידוד מאפיין האתניות ומאפיינים מוגנים (protected characteristics) אחרים, וההכללה של כל קבוצות האוכלוסייה במידע הנאסף, להבטחת היותו של המחקר תוצר-הנתונים מייצג, מכליל דיו, וחופשי מהטיות.

מודעות לבעיות האמורות שיוצרת נפקדות מן הנתונים, יחד עם מודעות נבנֵית לגורמים שהביאו לכך, הובילו למגוון יוזמות פרואקטיביות וצעדי מדיניות, לתיקון המצב. אלו חלק מהם:

• הנחיות מנהל המזון והתרופות האמריקני (ה – FDA) – בשלהי שנת 2020 הוציא ה – FDA הנחיות ליזמי מחקרים קליניים, הקוראות לתכנון מחקרים אלו באופן שייכללו בהם אוכלוסיות המצויות בתת-ייצוג במחקר. ההנחיות מציעות ליזמים גישות להגדלת גיוס של אוכלוסיות המצויות בתת-ייצוג, למחקריהם.

• תכנית המחקר של ה – NIH האמריקני – All of Us – התכנית המבקשת לקדם הכללה של אוכלוסייה מגוונת ומייצגת במחקרים רפואיים. מטרת התכנית היא, איסוף וניתוח מידע ממיליון אנשים ויותר החיים בארה״ב – המשתייכים לגזע, מוצא אתני, קבוצות גיל ואזורים גיאוגרפיים, שונים – בשאיפה לבניית בסיס נתוני הבריאות המגוון ביותר בהסטוריה. הערכים המוצהרים העומדים בבסיסה של התכנית הם, שקיפות, גיוון והכללה  (diversity and inclusion), ושמירה על פרטיות המידע של המשתתפים. כמו כן, המסר בגיוס משתתפים לתכנית הינו כזה של שותפות, העצמה באמצעות גילוי מידע רפואי אישי, והותרת מורשת של ידע רפואי עבור הדורות הבאים. הגיוס הלאומי לתוכנית החל בשנת 2018 וצפוי להימשך כעשר שנים. מעניין לציין, שהתכנית הינה צעד מדיניות נוסף של ה – NIH, לאחר שבשנת 1993 נחקק ה – (NIH) Revitalization Act  שחייב הכללה של נשים ומיעוטים אתניים במחקרים קליניים הממומנים על-ידו, ובשנת 2017 פורסמו מדיניות והנחיות ה – NIH להכללה כאמור, בהתאם לחוק.

• Three Million African Genomes (3MAG) – מיזם שהושק באפריקה, לריצוף גנומי של שלושה מיליון פרטים מקרב אוכלוסיות שנבחרו בקפידה מרחבי היבשת, לכיסוי צפוף של מגוון הקבוצות האתנו-לינגוויסטיות (ethnolinguistic) האזוריות, ואחרות. הציפייה היא, שהמיזם יצמיח מידע חדש אודות המבנה הגנטי והגנומי של אוכלוסיות וקבוצות אתניות באפריקה. ציפייה זו כבר התממשה באופן חלקי, כשריצוף כלל-גנומי של 426 אנשים בלבד, מ – 50 קבוצות אתנו-לינגוויסטיות שונות באפריקה, גילה למעלה מ – 3 מיליון וריאנטים שלא היו מוכרים עד כה. מוערך שמשך הריצוף ייקח כעשור, כשעלותו השנתית תעמוד על כ – 450 מיליון דולר. מטרתו השאפתנית של המיזם, היא שריצוף הגנומים לרוחב אפריקה, יספק תמונה מייצגת של הגנום האנושי ביבשת וייצור בנק דגימות כל-אפריקני (a pan-African biobank), המכיל מידע קליני ודגימות ביולוגיות.

• GenomeAsia 100K – על אף שאנשים ממוצא אסיאתי מהווים למעלה מ – 40%(!) מאוכלוסיית העולם, עד לאחרונה עמד חלקם בריצופים הגנומיים המתועדים, על 6% בלבד. במטרה לתקן עיוות זה, הושק בסינגפור בשנת 2016, מיזם לריצוף גנומי ואנליזה של 100,000 פרטים אסיאתיים וביניהם קבוצות חולים מתחומי האונקולוגיה, הנוירולוגיה, המחלות האוטו-אימוניות, הסוכרת, מחלות קרדיו-וסקולריות ומחלות נדירות תורשתיות. מטרת המיזם היא סגירת פערי המידע בנוגע למאפיינים הגנטיים הייחודיים של האוכלוסייה האסיאתית, המהווה כאמור כמחצית מאוכלוסיית העולם, בין היתר, באמצעות זיהוי אלֵלים נדירים ומצויים, המקושרים עמה. כל אלו יאפשרו האצת ההתקדמויות הרפואיות והרפואה המותאמת-אישית, הייחודיות לאוכלוסייה זו. בחלוף מספר שנים בלבד מתחילת המיזם, מצאה קבוצה בינלאומית של מדענים שבעוד שבצפון אירופה קיימת שושלת תורשתית (ancestral lineage) יחידה, באסיה קיימות לפחות עשר שושלות כאלה. 

• תעשיית הפארמה – באוקטובר 2020 הוציא איגוד יצרני מחקר פרמצבטי בארה״ב (PhRMA) עקרונות לניהול מחקרים קליניים, שמטרתם, בין היתר: בניית אמון בקרב קהילת האפריקנים-אמריקנים לנוכח עוולות העבר שנגרמו לה בתחום המחקרים הרפואיים בבני-אדם; הורדת חסמים לכניסה לניסויים קליניים; שימוש ב – real-world data  לשיפור המידע אודות מגוון אוכלוסיות, והגברת הגיוון וההכללה בהשתתפות במחקרים קליניים.

בעוד נדמה שמרבית היוזמות האמורות מכוונות לתיקון מצב ההכללה במחקרים קליניים, ניתן להניח כי לנוכח הקלות היחסית שבהכללה בבסיסי נתוני בריאות, והסיכון והנטל הנמוכים לנושאי המידע – הרציונאל של חשיבות ההכללה והגיוון במחקר קליני התערבותי, יהא תקף ואף ביתר שאת, לגבי הכללה במחקרי נתונים.

לסיכום, נראה כי אנו עומדים בפתחו של שינוי בכל הקשור להכללה שוויונית במחקר רפואי, אשר יביא עמו צונאמי של מידע רפואי ספציפי-לאוכלוסייה, שיתקבל בעקבות היוזמות הנזכרות לעיל ורבות אחרות.